关键词: 糖尿病肥胖症 | 膜蛋白 | 临床 | 潜在靶点

01 研究背景

在哺乳动物的生理过程中，尽管进食与空腹状态下的葡萄糖摄取差异巨大，血糖水平却能稳固地维持在4-7mM的范围内。这一精细的调控机制依赖于肠道对葡萄糖的吸收、脂肪组织及骨骼肌对葡萄糖的摄取，以及肝脏、肾脏与肠道在葡萄糖生成中的动态平衡。血糖稳态的任何失调均可能导致低血糖或高血糖，而高血糖则是糖尿病的一大特征。尽管当前以胰岛素和GLP-1等激素为主的糖尿病治疗方案已广泛使用，但由于糖尿病患者普遍存在胰岛素抵抗，因而探索非胰岛素的餐后激素成为了一个颇具挑战性的研究领域。最近，清华大学在《Nature Metabolism》（IF:189）上发表的研究揭示了Feimin-MERTK信号轴在血糖稳态调控中的重要角色，为糖尿病的治疗提供了新的潜在靶点。Feimin作为一种新型肌细胞因子，其与胰岛素的协同作用为血糖管理带来了新的思路。

02 研究内容

研究团队发现了一种新型肌细胞因子——Feimin，这一分泌性蛋白由小鼠的B230219D22Rik基因和人类的C5orf24基因编码。通过基因工程技术，研究团队创造了一种特定小鼠模型，该模型的肌肉组织中缺失了Feimin基因，从而探讨其在葡萄糖稳态中的作用机制。与野生型小鼠相比，Feimin敲除小鼠（Feimin Knockout, MKO）在进食后表现出明显升高的血糖水平，且肝脏和肌肉中的糖原储存减少，骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取能力也显著下降，而肝脏的葡萄糖生成则增加。随后，研究人员通过受体siRNA筛选与高通量筛选技术确认了Feimin的受体为酪氨酸激酶Mer（MERTK）。在MERTK基因敲除的小鼠模型中，观察到了与Feimin敲除小鼠相似的餐后高血糖现象，说明MERTK缺失会损害胰岛素信号通路的激活，进而影响葡萄糖的摄取及利用。此发现为深入理解Feimin在代谢调控中的机制提供了关键线索，并为代谢性疾病的新型治疗策略开发指明了方向。

Feimin在进食过程中从骨骼肌中释放，并与MERTK结合，激活AKT（pAKT），从而增强葡萄糖摄取并减少其生成。Feimin的分泌受葡萄糖和胰岛素的调节，且通过外泌体释放，Feimin与胰岛素的协同作用明显改善了正常小鼠和糖尿病小鼠的血糖稳态。为了深入研究Feimin与MERTK的相互作用，特别是在调节葡萄糖稳态中的作用，研究团队采用Monolith分子互作仪对两者的亲和力进行了评估。

实验结果确认，Feimin与MERTK的胞外结构域具有高亲和力（Kd=1961±099nM），而其突变体的亲和力显著降低。同时，Feimin与其他已知配体如GAS6的结合能力低于与MERTK的结合，并未受到突变体的影响。这些结果表明，MERTK的第二个纤维连接蛋白III（FNIII）结构域是Feimin的特定结合位点。此项研究为药物筛选及临床应用提供了重要的理论依据。

03 技术优势

在本研究中，作者运用Monolith分子互作仪，成功规避了传统方法在膜蛋白研究中所面临的局限性。由于MERTK是经典膜蛋白，常常存在难以纯化、溶解度低及易聚集等问题，而Monolith允许在溶液中直接检测Feimin与MERTK的相互作用，无需固定样品。该仪器不仅避免了分子量的限制，还大幅降低了所需样本量（仅需微升级），减少了蛋白提取的压力。此外，Monolith的高灵敏度使得研究者能够在纳摩尔级别的浓度下比较不同蛋白之间的结合能力，确保研究结果的可靠性和准确性。

总之，本研究强调了通过Feimin-MERTK信号通路调控血糖的重要性，揭示了MERTK（R466K）突变对糖尿病的影响，并为以后进一步针对性的治疗策略开发提供了必要的基础。人生就是博-尊龙凯时期待在生物医疗领域带来更多突破与创新。