编者按：单细胞多组学技术以其卓越的精度和深度，颠覆了我们对复杂疾病的理解。通过整合单个细胞的染色质可及性、转录和翻译水平，这一技术能够揭示传统方法无法捕捉的细胞异质性及其分子机制。新研究应用单细胞核RNA测序和ATAC测序，深入剖析胶质母细胞瘤（GBM）的内部结构，发现关键转录因子AP-1和BACH1在细胞状态转换中扮演的重要角色。这不仅揭示了GBM的高度异质性，还为个性化治疗提供了坚实基础。

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度恶性的脑肿瘤，患者预后极差，中位生存期不足15个月。为了开发更有效的治疗方案，研究人员通过单细胞核RNA测序和单细胞ATAC测序，对配对GBM患者样本进行分析，构建了详细的细胞类型图谱，揭示了GBM的高度异质性与不同细胞类型的基因表达模式。这项研究为理解GBM的细胞异质性与分子机制提供了新视角，并为个性化治疗策略奠定了基础。

文章详情

文章标题： 单细胞多组学测序揭示胶质母细胞瘤的区域特异的可塑性及其互补治疗靶标 发表时间： 2024年11期 期刊名称： Science Advances 影响因子： 11.7 实验平台： 单细胞核转录组测序+ATAC测序 DOI： 10.1126/sciadv.adn4306

研究结果

1. 配对GBM患者组织的单细胞多组学谱型

研究人员利用单细胞RNA测序（snRNA-seq）和单细胞ATAC测序（snATAC-seq），分析了配对的GBM患者样本。这一整合技术帮助研究团队构建了详细的细胞类型图谱，清晰展示了不同细胞类型的基因表达和染色质可及性特征，为个性化医疗提供了新视角。

2. 细胞类型特异性调控GBM中的染色质可及性

研究者结合snRNA-seq和snATAC-seq，识别出52,485个具有高度细胞类型特异性的基因相关顺式调控元件（gl-CREs）。该研究揭示了9042个CRE链接的基因，强调了远端调控元件在调控细胞类型特异性基因表达中的重要作用，为探索新型治疗靶点提供了理论基础。

3. 浸润至周边脑组织的恶性细胞具有独特的转录组特征

研究人员分析了GBM细胞的基因组结构，发现浸润至周边脑组织（PTB）的GBM细胞表现出较弱的泛癌特征，并且在代谢与增殖方面不活跃，表明健康脑区域的微环境对其有显著影响。

4. 多样化的转录因子驱动GBM细胞状态

本研究探讨了GBM细胞状态的高度可塑性和多样性，发现同一患者内肿瘤核心区（TC）与PTB区域间存在显著异质性。状态特异性的转录因子（TFs）如GFI1和FOXK1提示AP-1可能是关键因素，但其活性在不同状态下有所变化，需谨慎考虑。

5. PTB区域中AP-1活性下降而BACH1活性增加

研究者在单细胞水平上比较PTB_G和TC_G中AP-1的活性，发现AP-1在TC_G中活跃但在PTB_G中显著下降，同时BACH1在PTB_G中的活性显著提升。这表明AP-1和BACH1在GBM细胞中可能存在互补关系。

6. GBM细胞侵袭过程中的动态转录组调控

通过构建伪时间轨迹，研究者推断出GBM细胞在浸润时如何改变其转录组，结果显示AP-1活性显著下降，而BACH1则逐渐增加，表明浸润细胞趋向于神经元样迁移能力。

7. 靶向AP-1和BACH1的联合疗法

研究人员测试了双重靶点抑制（AP-1和BACH1）的协同效果。体外实验显示联合疗法更有效地抑制了GBM细胞的增殖和迁移，体内实验也确认了这一效果，展示了其在治疗GBM中的潜力。这些结果强调了联合靶点疗法的有效性，值得进一步评估。

主要结论

本研究通过对来自肿瘤核心（TC）和周边脑组织（PTB）的配对样本进行snRNA-seq和snATAC-seq分析，揭示了从肿瘤核心浸润到周边脑组织的肿瘤细胞的转录组特征，表明其更接近于少突胶质细胞前体细胞。激活蛋白1（AP-1）在GBM各种状态下都是活跃的，但其活性呈现出从肿瘤核心到周边脑组织逐渐下降的趋势，而另一个转录因子BACH1则相反。此外，联合抑制AP-1和BACH1相较于单一靶向治疗更能有效减缓小鼠模型中的肿瘤进展并延长生存期。通过这样的研究，我们可以更深入地理解GBM细胞的显著分子变化，为未来的个性化治疗策略提供新的可能，而人生就是博-尊龙凯时也将持续关注这些创新的治疗方法。