### 研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由基因突变引起的遗传性疾病，尤其是LDLR基因的异常。患者从出生起就面临着极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，这将导致他们早期发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。然而，单纯依赖LDL-C来区分FH患者与普通高胆固醇血症（HC）个体存在诸多困难。此外，FH的临床诊断依赖于遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但由于遗传检测的普及率较低，且DLCNS在某些患者（如LDL-C在190-220 mg/dL的患者）可能存在漏诊的风险，因此亟需一种更为高效的生物标志物辅助诊断。

在此项研究中，FH患者分为遗传确诊（genFH，n=114）和临床诊断（clinfH，n=22），样本来源于来自意大利、俄罗斯等地的脂质门诊。对照组包含健康个体（n=586）和普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

### Olink蛋白组学关键作用

在标志物筛选过程中，从264种蛋白中快速锁定FGF-5，结果显示其在FH患者中的NPX值呈现2倍以上的差异（log2FC 1，P<0.001），ROC曲线分析得出的曲线下面积（AUC）为0.99。通过验证机器学习模型，利用Olink数据作为XGBoost算法的输入，确认FGF-5为主要预测因子，并排除了其他蛋白的干扰（如BMP-6、CASP-8）。在意大利、俄罗斯和荷兰等独立队列中的Olink检测显示FGF-5表达趋势的一致性，为后续的ELISA验证打下了基础。

### 亮点结果

FGF-5在FH患者中的显著升高表明，基因诊断的高胆固醇血症组（genFH）与对照组相比，其血浆FGF-5水平（NPX值）几乎为对照组的2倍（log2倍数变化1，P<0.001）。ROC曲线的AUC值高达0.999（95% CI: 0.989-1.000），显示出近乎完美的特异性与敏感性。独立验证队列（俄罗斯）结果一致（AUC=1.000）。即使在匹配LDL-C的genFH与HC群体中，FGF-5也能显著区分二者（AUC=0.969）。

机器学习模型同时识别出其他差异蛋白，如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5是所有队列中一致显著的标志物。

### 生物学意义与机制探讨

FGF-5参与调节细胞增殖与分化，与FGFR受体结合后激活MAPK、Ras等信号通路，可能与FH患者白细胞端粒缩短和心血管重塑有关。在临床应用方面，该方法可以弥补DLCNS的不足，FGF-5可以辅助识别LDL-C水平中等升高但DLCNS评分较低的FH患者。另一方面，在资源有限的地区，将FGF-5检测作为替代遗传检测方案，可用作FH筛查的一线工具。

### 结论

本研究通过Olink血浆蛋白组学与机器学习方法，发现FGF-5是一个有前景的FH诊断生物标志物，能够高效地区分FH患者（包括基因证实和临床诊断病例）与健康个体。这为FH的早期诊断和管理提供了新思路。未来需要进一步的研究来验证FGF-5的临床应用价值，包括开发多标志物联合评分（如FGF-5与炎症相关蛋白），以提升诊断效果；探索FGF-5在FH引发心血管并发症中的病理机制；推动FGF-5检测的临床转化，弥补遗传检测的不足。然而，本研究也存在一定局限性，如样本量较小，需要在更大规模的队列中进行验证；目前主要针对高加索人群，需拓展至其他种族；最后，FGF-5在FH中的具体作用机制尚需深入研究。

人生就是博-尊龙凯时，致力于推动生物医疗领域的发展，将FGF-5的研究成果转化为更高效的临床诊断手段，为健康生活提供更强有力的支持。